Um agente do FBI e Max, um cão Rottweiler da polícia de Nova York, precisam realizar um trabalho disfarçados num prestigiado Show de Cachorros quando uma rede ilegal de comerciantes de animais é descoberta.

Gargamel (Hank Azaria) cria os Naughties Vexy (voz de Christina Ricci) e Hackus (J.B. Smoove) com a esperança de conseguir a essência dos Smurfs. Só um Smurf pode dar o que o feiticeiro quer, porém, e Smurfette conhece uma fórmula capaz de transformar um Naughty em um Smurf azul de verdade. Gargamel então rapta Smurfette e a leva a Paris onde ele é adorado por milhões como o maior mago do mundo e cabe aos outros Smurfs salvar sua companheira.

Gargamel encontra a vila dos Smurfs e tenta os capturar para transforma-los em amuletos. Assustados, liderados pelo Smurf Desastrado, os pequeninos entram numa gruta proibida. Como é lua cheia, eles acabam transportados por um portal para o Central Park, em Nova York... Lá, Desastrado, Ranzinza, Smurfette, Gênio, Papai Smurf e Valente encontram refúgio com o casal vivido por Neil Patrick Harris e Jayma Mays.

Após se reencontrarem e reativarem a Mistérios S.A., Fred, Daphne, Salsicha, Velma e Scooby-Doo partem rumo a Coolsville para desvendar mais um mistério. Lá está um homem mascarado, que planeja usar uma máquina criadora de monstros para controlar o lugar. Em meio às investigações, eles conhecem Patrick Wisely, o curador do museu local, e ainda Heather Jasper-Howe, uma repórter que se apaixona por Fred e tem como missão descreditar as investigações do grupo.

Dois anos depois de separarem-se após resolverem seu último caso, a equipe da Mystery Inc. une-se para investigar estranhos acontecimentos em um parque mal-assombrado chamado Spook Island. A atração parece assombrar jovens visitantes de maneiras muito estranhas, mas cabe a Scooby, Salsicha e todo o grupo desvendar o mistério.

O agente do FBI Malcolm Turner é duro, inteligente e um mestre dos disfarces. Não há nada em que ele não possa se disfarçar. A mais recente missão de Malcolm é numa pequena cidade sulista, onde ele deve capturar um perigoso assaltante de banco que fugiu recentemente da prisão. Para tanto, Malcolm arma uma tocaia em frente à casa de uma matriarca conhecida como Vovózona, que está para receber a visita da última namorada do ladrão, Sherry, e seu filho. Só que surge um problema: inesperadamente Vovózona deixa a cidade. Para levar adiante seu plano, Malcolm resolve ele mesmo se disfarçar de Vovó para poder capturar o assaltante.