Na década de 50, a fuga de uma assassina leva o detetive Teddy Daniels e seu parceiro a investigarem o seu desaparecimento de um quarto trancado em um hospital psiquiátrico. Lá, uma rebelião se inicia e o agente terá que enfrentar seus próprios medos.

Durante os anos 60 e 70, o medo aumenta em São Francisco com os ataques de um assassino maníaco chamado Zodíaco. Investigadores e jornalistas tentam descobrir a identidade do assassino e levá-lo à justiça. Enquanto isso, Zodíaco provoca as autoridades com mensagens crípticas, cifras e telefonemas ameaçadores.

Joel se surpreende ao saber que seu amor verdadeiro, Clementine, o apagou completamente de sua memória. Ele decide fazer o mesmo, mas muda de ideia. Preso dentro da própria mente enquanto os especialistas se mantêm ocupados em seu apartamento, Joel precisa avisá-los para parar.