O agente secreto Ethan Hunt (Tom Cruise) é desautorizado pelo presidente dos Estados Unidos após o país ser acusado por um bombardeio no Kremlin. Tem início o Protocolo Fantasma, que visa acabar com os agentes da IMF. Sem qualquer recurso ou apoio, Ethan precisa encontrar um meio de limpar seu nome e o da agência em que trabalha. Para tanto passa a trabalhar com Benji (Simon Pegg) e Jane (Paula Patton), agentes renegados como ele, e ainda Brandt (Jeremy Renner), um ex-agente que agora trabalha como analista.

Já perto do fim da 2ª Guerra Mundial, os nazistas tentam eliminar seus inimigos usando magia negra. Uma das experiências feitas é a tentativa de invocar forças ocultas. Um deste rituais é interrompido pelas forças aliadas, que encontram um garoto com aparência de demônio e a mão direita feita de pedra, apesar do ritual não ter sido concluído. O garoto passa a ser chamado de Hellboy e é levado pelos Aliados. Sessenta anos depois, Hellboy agora luta pelo bem e é chamado quando um estranho fenômeno, possivelmente sobrenatural, acontece.