O agente Ethan Hunt está afastado do trabalho de campo para a IMF, trabalhando apenas como treinador de novos agentes. Ele agora leva uma vida tranquila com Julia, com quem pretende se casar e que nada sabe sobre seu verdadeiro trabalho. Entretanto Ethan é chamado de volta à ativa quando uma de suas pupilas, Lindsey, é capturada por Owen Davian, um negociante de armas sem escrúpulos. Para resgatá-la é reunida uma nova equipe, formada por seu velho amigo Luther Stickell, o especialista em transportes Declan e Zhen.

Frank Martin é um ex-agente das Forças Especiais que trabalha atualmente como transportador de itens valiosos. Frank atualmente trabalha para a poderosa família Billings, como favor a um amigo. Aos poucos ele fica próximo ao pequeno Jack Billings, de 6 anos, a quem leva e traz da escola. Quando Jack é sequestrado Frank é obrigado a mais uma vez pôr suas habilidades em ação, partindo em uma tentativa de resgate.

Travis (Seann William Scott) é um jovem de família rica que foi para a Amazônia em busca de uma mina de ouro perdida, popularmente chamada de Helldorado. Para encontrá-lo sua família contrata Beck (The Rock), que parte para o Brasil à sua busca. Após alguns desentendimentos iniciais, Travis convence Beck a ajudá-lo em sua busca. Porém eles precisarão enfrentar Hatcher (Christopher Walken), o chefe de uma mineradora, que também está em busca de Helldorado.