No bairro de St. Jude Square, em Nova Orleans, uma guerra entre duas gangues está tirando a paz dos moradores da região. Os líderes opostos Dash e Antuan criam o pânico nas ruas e a esperança parece ter terminado para aquele pedaço da cidade. Isso muda quando Ryan Hong chega à cidade. Um a um, Ryan vai demolindo todos os líderes do tráfico e pequenos mafiosos, fazendo uma verdadeira limpeza no bairro.

Henry (Tom Everett Scott) e Clay (Orlando Jones) são inimigos mortais que precisam colocar suas diferenças de lado para ajudar um chefão surtado do narcotráfico (Jean-Claude Van Damme) a encontrar um carregamento desaparecido de drogas.

John tem sua mulher e filha assassinadas em um ataque à sua casa, e vai atrás do responsável por isso - Luc Deveraux -, que planeja, com um grupo de soldados universais, exterminar a anarquia instituindo um governo de UniSols. Para conseguir sua vingança, John vai se colocar no caminho deles.

O grupo de mercenários se unem para evitar que um criminoso roube uma grande quantidade de plutônio, que possibilitaria a produção de armas nucleares. Após o assassinato de um amigo e o sumiço do mapa que leva ao plutônio, o grupo sai em busca de vingança.

Po (Jack Black) vive o sonho de ser o dragão guerreiro, protegendo o Vale da Paz ao lado dos mestres Shifu (Dustin Hoffman), Tigresa (Angelina Jolie), Macaco (Jackie Chan), Víbora (Lucy Liu), Louva-deus (Seth Rogen) e Garça (David Cross). Sua vida pacata chega ao fim quando surge um novo inimigo, o lorde Chen (Gary Oldman), que possui uma arma secreta capaz de permitir a conquista da China e provocar o fim do kung fu. Para impedi-lo, Po e os Cinco Furiosos precisam cruzar o país e derrotá-lo.

Jean-Claude Van Damme se envolve em um assalto a banco com reféns e reflete sobre sua vida durante os acontecimentos.