Viktor, o cruel rei dos vampiros, tem perseguido e escravizado os lycans, uma linhagem de lobisomens nascidos humanos, por séculos. Este tirano ancião exige prata dos nobres, com o propósito de manter o controle dos seus escravos bestiais. Enquanto cresce, o jovem Lucian se apaixona pela filha de Viktor, Sonja, uma vampira insubordinada e imprudente. Juntos, Sonja e Lucian orquestram uma batalha épica, que marca o início de uma longa guerra entre vampiros e lobisomens.

Nova York, 1933. Ann Darrow (Naomi Watts), uma atriz de vaudeville, enfrenta dificuldades para se sustentar, como vários outros americanos durante a Grande Depressão. Ela caminha pelas ruas de Manhattan pensando na possibilidade de trabalhar em um cabaré, até que a fome a faz roubar uma maçã. Ann é salva pelo cineasta Carl Denham (Jack Black), que oferece a ela o papel principal em sua próxima produção. Inicialmente indecisa, Ann aceita a oferta após saber que o roteirista é o conceituado dramaturgo Jack Driscoll (Adrien Brody). Na verdade Carl está em apuros, já que o patrocínio para concluir seu filme inacabado foi cancelado e sua antiga atriz principal abandonou o projeto. Apesar dos problemas, Carl embarca a equipe e o elenco de seu filme no cargueiro fretado S.S. Venture. O objetivo da viagem é chegar na Ilha da Caveira, que tem a fama de abrigar uma raça perdida e várias criaturas consideradas extintas.