Após dez anos, antigos amigos de escola voltam a se encontrar e descobrem que, apesar do tempo, certas coisas não mudam.

Scott Pilgrim (Michael Cera) tem 23 anos, integra uma banda de colégio, vive trocando de emprego e tem um namoro firme. Sua vida está maravilhosa, até conhecer Ramona V. Flowers (Mary Elizabeth Winestead). Ele logo se apaixona perdidamente por ela, só que não será fácil conquistar seu amor. Para tanto ele precisa enfrentar os sete ex-namorados dela, que estão dispostos a tudo para impedir sua felicidade com outra pessoa.

George Simmons (Adam Sandler) é um popular comediante, que descobre que possui uma doença sanguínea incurável. Devido a ela, George tem apenas mais um ano de vida. Ira Wright (Seth Rogen) é um comediante em ascensão, que tem dificuldades em dissociar seus personagens dele próprio. George e Ira têm uma característica em comum: não possuem amigos próximos. Uma noite eles se conhecem quando farão apresentações no mesmo local. George contrata Ira para ser seu assistente pessoal, abrindo seus shows. Logo eles se tornam amigos, com George ensinando a Ira como conduzir o público do palco e Ira ajudando-o a encontrar seu legado.